Η περιοχή γύρω από τον σημερινό μητροπολιτικό ναό του Αγ. Σπυρίδωνα, στο νότιο τμήμα της πόλης, είναι ένα από τα ωραιότερα σημεία της. Παράλληλα αποτελεί έναν από τους παλαιότερους πυρήνες της, δομημένη πάνω σε άλλοτε νησίδα της λιμνοθάλασσας. Γι΄ αυτό και η πλατεία γύρω από το ναό με την πρώτη σειρά σπιτιών που την περιβάλλουν είναι χαρακτηρισμένη ως ιστορικός τόπος που διασώζει τον παραδοσιακό και νεοκλασικό χαρακτήρα της. Πρόκειται για κτίσματα που συνδέονται άμεσα με τη νεότερη ιστορία του Μεσολογγίου και της Eλλάδας (ΥΑ ΥΠΠΕ/21131/939/11-5-1979 – ΦΕΚ 555/Β/15-6-1979). Σύμφωνα με αναφορές, στον ναό του Αγ. Σπυρίδωνα των χρόνων της επανάστασης συνωστίζονταν οι Μεσολογγίτες κατά τη διάρκεια της κηδείας του Λόρδου Βύρωνα, για να ακούσουν τον επικήδειο λόγο που εκφωνούσε ο Σπυρίδων Τρικούπης. Ο ναός βρισκόταν άλλοτε πολύ πιο πολύ κοντά στη λιμνοθάλασσα. Κατασκευάστηκε το 1899-1900 στον τύπο της τρίκλιτης βασιλικής με τρούλο, αντικαθιστώντας την παλαιότερη εκκλησία του 19ου αι.
Στην ευρύτερη περιοχή του Αγ. Σπυρίδωνα βρίσκεται το κτίριο της πρώην Πινακοθήκης Μοσχανδρέου, το παλαιό Δημαρχείο, στην οδό Κων. Τρικούπη, νεοκλασικό μέγαρο με εμφανή λιθοδομή, το κτίριο Νίδερ, διώροφο νεοκλασικό με επτανησιακές επιδράσεις, το Μανέσιο, αξιόλογο νεοκλασικό μέγαρο, στην οδό Κ. Τζαβέλλα και Δεληγιώργη, το σπίτι του ποιητή Μ. Μαλακάση, καθώς και η Λοκάντα, το παλαιό πανδοχείο της πόλης, συνδεδεμένο με τη μνήμη των κατοίκων του Μεσολογγίου. Το τελευταίο είναι ένα κτίριο τριώροφο με κεραμοσκεπή, αρμονικό όγκο και χαρακτηρίζεται από ισορροπία και κομψότητα. Βρίσκεται στη συμβολή των οδών Xρυσόγελου 9 και Σπ. Πεταλούδη. Αποτελεί χαρακτηριστικό δείγμα τοπικής αρχιτεκτονικής και έχει χαρακτηριστεί ως έργο τέχνης και ως ιστορικό διατηρητέο μνημείο (ΥΑ ΥΠΠΟ/ΔΙΛΑΠ/Γ/884/12765/15-4-1986 – ΦΕΚ 333/Β/15-5-1986). Επίσης το κτίριο όπου στεγαζόταν παλαιότερα η Βάλβειος Βιβλιοθήκη, απετέλεσε αρχικά την οικία του Ζαφείριου- Ζηνόβιου Βάλβη (1800-1886), που υπήρξε δύο φορές πρωθυπουργός της Ελλάδας. Ο ίδιος διέθετε μεγάλη συλλογή βιβλίων, η οποία στη συνέχεια απετέλεσε τη Δημοτική Βιβλιοθήκη, που σήμερα πλέον στεγάζεται στο ισόγειο του κτιρίου της Βυρωνικής Εταιρείας.
