Η Αιτωλία των βυζαντινών και μεταβυζαντινών χρόνων είναι ελάχιστα γνωστή μέσα από ιστορικές μαρτυρίες, παρότι λόγω της καίριας θέσης της, πλησίον σημαντικών θαλάσσιων δρόμων, απετέλεσε σημαντικό, αν και επαρχιακό, τμήμα της Αυτοκρατορίας. Η μακρά περίοδος που ακολούθησε την αρχαιότητα χαρακτηρίζεται από τη συνεχή μεταβολή των ιστορικών συνθηκών, φυσικές καταστροφές, όπως ο μεγάλος σεισμός των μέσων του 6ου αι. μ.Χ., ανασφάλεια, επιδρομές και πολεμικές συγκρούσεις. Παρά το πλήθος των μνημείων που την αντιπροσωπεύουν, ελάχιστα στοιχεία είναι γνωστά για τους εγχώριους τεχνίτες ή τον εκκλησιαστικό και πνευματικό βίο, καθώς μάλιστα δεν έχουν σωθεί βιβλιοθήκες μονών. Παρόλα αυτά, επιγραφικά κείμενα υποδηλώνουν την παρουσία βιβλιογράφων, μορφωμένων κληρικών και μοναχών.
Κατά την Πρωτοβυζαντινή περίοδο η Αιτωλία ανήκε στην Μητρόπολη της Παλαιάς Ηπείρου, με έδρα την Νικόπολη. Ο Χριστιανισμός αρχίζει να διαδίδεται από τις αρχές του 4ου αι. μ.Χ. στη Δυτική Στερεά, με κύριο ορμητήριο την Επισκοπή Ναυπάκτου. Στην Πρώιμη και Μέση Βυζαντινή περίοδο οι ως τότε βασικοί οικιστικοί πυρήνες παραμένουν εστίες συγκέντρωσης πληθυσμού. Πιο συγκεκριμένα, στην ευρύτερη περιοχή του Μεσολογγίου κατά την Πρωτοβυζαντινή περίοδο χριστιανικές βασιλικές ιδρύονται πλησίον ή πάνω σε αρχαιότερες οικιστικές εγκαταστάσεις (Κρυονέρι, Άγ. Γεώργιος, περιοχή Πλευρώνας). Τα κτίσματα αυτά μέχρι τον 10ο αι. είχαν εγκαταλειφθεί και οι χώροι τους ενίοτε χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια ως νεκροταφεία.
Το 896-900 η μητρόπολη και η έδρα της Ηπείρου μεταφέρεται στη Ναύπακτο. Στη νοτιοδυτική Αιτωλοακαρνανία βρίσκεται η Επισκοπή Αχελώου, η έδρα της οποίας τοποθετείται από πολλούς μελετητές στην Επισκοπή Μάστρου (Ι.Ν. Αγίου Ιωάννη Προδρόμου) ή στις Δύο Εκκλησιές στη Σταμνά, ενώ έχουν προταθεί και άλλες θέσεις.
Πολλά είναι τα μνημεία της κυρίως βυζαντινής περιόδου γύρω από το Μεσολόγγι, τα οποία εμφανίζουν σημαντική διασπορά στην περίμετρο της λιμνοθάλασσας. Τα περισσότερα γνώρισαν πολλές οικοδομικές φάσεις, ενώ ορισμένα είναι σήμερα ερειπωμένα. Ναοί στον τύπο της βασιλικής, όπως ο ναός του Αγίου Γεωργίου στο Ευηνοχώρι, συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται αυτή την περίοδο. Ενίοτε έχουν κτιστεί πάνω σε αρχαιότερα κτίσματα, ενσωματώνοντας στην κατασκευή τους αρχαίο υλικό, ενώ ταυτόχρονα συχνή ήταν η χρήση ξύλου, άφθονου κονιάματος και περιορισμένη χρήση πλίνθων.
Παράλληλα με τα κατεξοχήν εκκλησιαστικά κτίσματα και τη ναοδομική δραστηριότητα που αναπτύχθηκε, από τα χρόνια αυτά αρχίζει η χρήση σπηλαίων ως μοναστικών κέντρων ή ασκηταριών αναχωρητών και η εξάπλωση οργανωμένου μοναστικού ρεύματος, στο οποίο περιλαμβάνονται τα συγκροτήματα των όρων Βαράσοβα και Ζυγού.
Από τον 13ο αιώνα η περιοχή εντάσσεται στο Δεσποτάτο της Ηπείρου και σημειώνεται εξέλιξη της τέχνης, καθώς και τάση διακόσμησης των εξωτερικών των ναών με κεραμοπλαστικά στοιχεία. Στα μέσα του 14ου αιώνα, μετά από διαρκείς μάχες μεταξύ διαφόρων ηγεμόνων, καταλαμβάνεται από Αλβανούς.
Ακολουθεί η κατάκτηση από τους Τούρκους στα μέσα του 15ου αιώνα. Στους αιώνες της Τουρκοκρατίας η περιοχή της Αιτωλίας βιώνει τις συγκρούσεις των ενετοτουρκικών πολέμων, τις πειρατικές επιδρομές στα παράλια και τις συνεχείς μετακινήσεις πληθυσμών σε αναζήτηση ασφάλειας, έως το ξέσπασμα της Ελληνικής Επανάστασης. Την ίδια περίοδο η ναοδομία εμφανίζει ποικιλία αρχιτεκτονικών μορφών, ενώ κούλιες – παρατηρητήρια αντιπροσωπεύουν τον τύπο της οχυρής κατοικίας για προστασία από επιδρομές, τυπικής της ανασφαλούς αυτής εποχής.
