Το Μεσολόγγι αποτελεί ιστορικό δήμο και έχει χαρακτηριστεί ως «Ιερά Πόλις», σε ένδειξη ευγνωμοσύνης του ελληνικού κράτους προς τη θυσία των «Ελεύθερων Πολιορκημένων». Διακρίνεται για την ισχυρή πολιτιστική της ταυτότητα και παράλληλα περιβάλλεται από τοπίο ιστορικής σημασίας και φυσικής ομορφιάς.
Το όνομα της πόλης φέρεται να έχει δαλματική ή ιταλική προέλευση (Μezzo/messo και langi), με τη σημασία «στο μέσον της λίμνης», ενώ σύμφωνα με άλλες ερμηνείες η ετυμολογία σημαίνει «μέσω λόγγου» ή «μέσα λιμάνι». Ιδρύθηκε για πρώτη φορά το 16ο αι., αρχικά ως ένας μικρός οικισμός ψαράδων, για να εξελιχθεί στη συνέχεια σε σημαντικό αστικό κέντρο, πόλη ναυτική και αξιόλογο εμπορικό εξαγωγικό λιμάνι, γνωρίζοντας στην πορεία των αιώνων περιόδους ακμής αλλά και δραματικές καταστροφές. Η παλαιότερη αναφορά του Μεσολογγίου είναι σε σχέση με τη ναυμαχία της Ναυπάκτου (1571). Μία δημοφιλής άποψη, η οποία στερείται ιστορικής αλήθειας, είναι ότι οι πρώτοι κάτοικοί του ήταν Δαλματοί πειρατές.
Η αρχική εγκατάσταση έγινε πάνω σε πάνω σε τρεις νησίδες, οι οποίες αργότερα ενοποιήθηκαν. Εντοπίζονται στο χώρο της πάνω αγοράς, στην πλατεία Μπότσαρη και στο ναό του Αγ. Σπυρίδωνα σε σχέση με τη σημερινή πόλη. Στο β΄μισό του 16ου αιώνα ο οικισμός ενισχύθηκε με κατοίκους του χωριού Γλαρέντζα ή Χίλια Σπίτια, ο οποίος βρισκόταν σε απόσταση τεσσάρων χιλιομέτρων στα βορειοανατολικά του.
Γενικά η εγκατάσταση στο χώρο συνδέεται διαχρονικά με την εκμετάλλευση των λιμνοθαλασσών, των ιχθυοτροφείων και των αλυκών της περιοχής. Επί Τουρκοκρατίας μάλιστα, το Μεσολόγγι είχε ως επί μέρους διοικητική αρχή «εμίνη ιχθυοτροφείων», δηλαδή υπάλληλο της οθωμανικής διοίκησης που επέβλεπε την απόδοση των φορολογικών προσόδων.
Το Μεσολόγγι και το Αιτωλικό διαμορφώθηκαν ως αστικά κέντρα την περίοδο της Βενετοκρατίας. Οι κάτοικοί τους ασχολούνταν με το εμπόριο, με τέχνες, όπως η μεταλλουργία, και με τη θάλασσα. Ο τούρκος περιηγητής Εβλιά Τσελεμπή βρήκε το 1668 στο Μεσολόγγι 300 κεραμοσκεπή οικήματα και στο Αιτωλικό 200 οικίες. Ο Pouqueville αναφέρει χαρακτηριστικά ότι, πριν την Eπανάσταση, το Μεσολόγγι καλείτο Μικρή Βενετία, γιατί οι κάτοικοι κυκλοφορούσαν με βάρκες, τα πριάρια. Η μεγαλύτερη ανάπτυξη του οικισμού σημειώθηκε κυρίως τον 18ο αιώνα, η συμμετοχή του όμως στα Ορλωφικά είχε ως συνέπεια την πλήρη καταστροφή της πόλης και του στόλου της. Πυρπολήθηκε στις 10 Απριλίου του 1770 (ακριβώς 56 χρόνια μετά, την ίδια ημέρα θα συνέβαινε η Έξοδος). Οι μεσολογγίτες αναγκάστηκαν να εγκαταλείψουν την πατρίδα τους και να καταφύγουν στα Επτάνησα, από όπου επέστρεψαν αργότερα για να την ξανακτίσουν και να ανασυγκροτήσουν το στόλο, με τη βοήθεια κεφαλλήνων.
Η πτώση της Βενετίας στα 1797 υπήρξε μοιραία για την περιοχή. Μεταξύ 1804-1820 βρέθηκε υπό τον Αλή Πασά των Ιωαννίνων και η ναυτιλία και το εμπόριο παρήκμασαν. Μέχρι τότε αποτελούσε σπουδαίο λιμάνι της δυτικής Ελλάδας, με 60 καράβια.
Κατά τη διάρκεια της Επανάστασης, το Μεσολόγγι δέχθηκε δύο κύριες πολιορκίες, το 1822 και το 1825-1826, η τελευταία από τις οποίες κατέληξε στην ηρωική Έξοδο της 10ης Απριλίου 1826.
Ανακηρύχθηκε Ιερή Πόλη το 1837.
