Το Αιτωλικό και το Μεσολόγγι ήδη από την περίοδο της Βενετοκρατίας απετέλεσαν λιμάνια που γνώρισαν αυξημένη εμπορική κίνηση και ωφελήθηκαν από τα οικονομικά μέτρα των Βενετών και συγκεκριμένα από τους μειωμένους δασμούς. Προσεγγίζονταν μέσω βαθύτερων αυλακιών στη λιμνοθάλασσα, τα οποία συντηρούνταν τεχνητά μέχρι τον 19ο αι. και ειδικά την περίοδο ακμής του λιμανιού του Μεσολογγίου, τον 18ο αι. Πρόκειται για τους αβλέμονες, φυσικές τάφρους στον πυθμένα, πιθανώς απομεινάρια παλαιών ποτάμιων ροών, συχνά σημαδεμένους με πασσάλους χωμένους στο βυθό. Λειτουργούσαν διαχρονικά ως θαλάσσιοι δρόμοι διόδου για τα σκάφη, καθώς και για τη διακίνηση τροφίμων και πολεμοφοδίων κατά τη διάρκεια του Επαναστατικού αγώνα. Κύρια είσοδος της λιμνοθάλασσας είναι μέχρι σήμερα ο αβλέμονας μεταξύ Βασιλαδιού και Άη Σώστη που καλείται “Βασιλικιά Πόρτα”. Αποτελεί μία φυσική διώρυγα, που σχηματίζεται 2,5 ΝΑ του Άη Σώστη και στη συνέχεια διακλαδίζεται προς διάφορες κατευθύνσεις, με κανάλια που καταλήγουν στο Μεσολόγγι και το Αιτωλικό. Άλλοι είναι το Κόμμα και ο Προκοπάνιστος, που είναι ευρύτεροι και βαθείς, ενώ υπάρχει και η λεγόμενη Μυστική Μπούκα, τεχνητός αύλακας, μέσω του οποίου η θάλασσα της Σκρόφας συγκοινωνεί με τη λιμνοθάλασσα.
Τα κυριότερα προϊόντα που διακινούνταν από τον 17ο αι. από τα λιμάνια του Μεσολογγίου και του Ανατολικού (Αιτωλικού) ήταν σταφίδα, λάδι, κρασί, ψάρια και αυγοτάραχο από τα ιχθυοτροφεία, βελανίδια, μαλλί, κερί, μέλι, μετάξι, σιτηρά, αλάτι, προϊόντα που εξάγονταν στις βενετικές περιοχές και αλλού. Στην ευρύτερη περιοχή καλλιεργούνταν, επιπλέον, εσπεριδοειδή, ρύζι και καπνός, ενώ στην ενδοχώρα υπήρχε και πλούσια κτηνοτροφική παραγωγή.
Η μεγάλη ανάπτυξη όμως της ναυπηγικής και της εμπορικής ναυτιλίας έγινε το 18ο αι., όταν ναυπηγήθηκαν πλοία σε συνεργασία με Ιθακήσιους ναυτικούς. Οι οικισμοί γνώρισαν τότε μεγαλύτερη ακμή και άνοδο της αστικής τάξης και ο ναυτικός στόλος τους αναπτύχθηκε σημαντικά. Το Μεσολόγγι εξελίχθηκε σε μεγάλο διαμετακομιστικό κέντρο της δυτικής Στερεάς και ναυτιλιακός κόμβος για το Ιόνιο, όπου έφταναν πλοία από το Λιβόρνο, τη Νεάπολη, τη Γένοβα, τη Μασσαλία, την Τεργέστη, τη Ραγούζα και από άλλα λιμάνια. Παράλληλα, από το 1735 ήταν έδρα Γάλλου υποπρόξενου.
Πιο συγκεκριμένα, το λιμάνι του Μεσολογγίου γνώρισε τη μεγαλύτερη ακμή του μεταξύ 1740-1770, οπότε ο στόλος του διέθετε 75 καράβια σε σύνολο 615 ελληνικών πλοίων. Ήταν μια ευημερούσα μικρή ναυτική πόλη, με στενές σχέσεις με τα Επτάνησα. Η οικονομική ανάπτυξη σχετιζόταν με την αύξηση του πληθυσμού, τη διοικητική ενίσχυση και τη γεωγραφική θέση της, αλλά και την παρακμή του λιμανιού της Ναυπάκτου.
Παρά την καταστροφή πολλών πλοίων και των δύο πόλεων το 1770, κατά τα Ορλωφικά, οι Μεσολογγίτες κατάφεραν να δημιουργήσουν νέο στόλο. Από τα δάση του Αιτωλικού-Μεσολογγίου (Γαλατάς, Νεοχώρι, Κρυονέρι, Λεσίνι, Κατοχή) εξαγόταν ξυλεία για βιοτεχνική (βαρελοποιία), οικοδομική ή οικιακή χρήση και μάλιστα προς τα Επτάνησα.
Στις αρχές του 19ου αι. ο E. Dodwell σημειώνει ότι τοπικά προϊόντα (λάδι, καλαμπόκι, σταφίδα, μαλλί, βαμβάκι, ρύζι, ψάρια, αλάτι, λινάρι, βελανίδια και αυγοτάραχο) εξάγονταν στη Σικελία, στη Γένοβα και στο Λιβόρνο. Λίγο πριν από την Επανάσταση, το Μεσολόγγι είχε περί τους 5.000 κατοίκους, οικονομική ακμή, με κοινωνική διαστρωμάτωση, ανεπτυγμένη παιδεία και πολιτισμό. Η ναυτιλιακή και εμπορική δραστηριότητα είχε μειωθεί σημαντικά, γεγονός που αποδίδεται στην πολιτική υπέρ του λιμανιού της Πάτρας και του Γαλαξιδίου και τις φορολογικές πιέσεις του Αλή Πασά, παρόλο που στην εποχή του υπήρχε σημαντικός βαθμός ευημερίας και ασφάλειας.
Ο αγώνας για την ανεξαρτησία ανέκοψε την οικονομική άνθηση της πόλης και κατέληξε στην σχεδόν πλήρη καταστροφή της το 1826. Στους μετεπαναστατικούς χρόνους, μετά την ανασυγκρότησή της, ως επαρχιακό κέντρο αντιμετώπισε αρχικά τον μαρασμό της ναυπηγικής, ναυτιλιακής και εμπορικής δραστηριότητας, φαινόμενο γενικότερο στην Ελλάδα. Μετά την απελευθέρωση, άρχισε από το το 1830 η κατασκευή λιμανιού, για να γίνει στη συνέχεια ένα από τα πέντε πρώτα λιμάνια της χώρας.
Το αρχικό λιμάνι της πόλης ήταν από τα τέλη του 16ου αιώνα μέχρι περίπου το 1876 στη νησίδα του Βασιλαδίου, στην είσοδο της λιμνοθάλασσας. Εκεί προσέγγιζαν τα πλοία και στη συνέχεια οι επιβάτες μεταφέρονταν με μικρά πλοιάρια στην πόλη. Μάλιστα, ο Δ. Βικέλας περιγράφει με γλαφυρό τρόπο πώς στα τέλη του 19ου αι. οι βαρκάρηδες συναγωνίζονταν μεταξύ τους για να “κλείσουν” τα δρομολόγια, συναντούσαν τα ατμόπλοια στο ανοικτό πέλαγος και ανέβαιναν γρήγορα επάνω, πριν καλά – καλά αυτά αράξουν.
Εκτός από το εξωτερικό λιμάνι στο Βασιλάδι, από τον 18ο αιώνα δημιουργήθηκε και εσωτερικό λιμάνι στη θέση Μώλος, με τη διάνοιξη ενός κλάδου στη βασική διώρυγα που συνέδεε τον Πατραϊκό με το Ανατολικό (Αιτωλικό), έτσι ώστε να μπορούν να προσεγγίσουν στο Μεσολόγγι μικρά τροπιδοφόρα εμπορικά πλοία. Στα νησάκια της λιμνοθάλασσας Θολή και Προκοπάνιστος λειτουργούσαν μικρότερα αγκυροβόλια, κυρίως για την εξυπηρέτηση των ιχθυοτροφείων. Οι μετακινήσεις γίνονταν με τα πόδια, με γαίτα ή με σούστα (για μεταφορά τροφίμων).
Από το 1876 το λιμάνι της πόλης ήταν στην Τουρλίδα. Μετά την κατασκευή του επιθαλάσσιου δρόμου που τη συνέδεε με την πόλη, και όπου η κυκλοφορία γινόταν με άμαξες, υπήρχε σχεδόν καθημερινή συγκοινωνία με την Πάτρα. Το 1885 το λιμάνι μεταφέρθηκε στο Κρυονέρι, από όπου το βαποράκι Καλυδών μετέφερε τους επιβάτες στην Πάτρα σε μία ώρα και δεκαπέντε λεπτά.
Στις αρχές του 20ου αι. κατασκευάστηκε το σημερινό λιμάνι του Μεσολογγίου και αύλακας που έφτανε ως αυτό. Προοριζόταν για ατμόπλοια και καΐκια. Αρχικά η λεκάνη του είχε το ¼ της σημερινής έκτασης και μέχρι το 1970 το 1/3, ενώ αργότερα διευρύνθηκε, με την πραγματοποίηση μεγάλων επεμβάσεων στη λιμνοθάλασσα.
Στο Μεσολόγγι σήμερα λειτουργεί επίσης τουριστικός λιμένας (μαρίνα), η οποία είναι η μόνη μαρίνα σε λιμνοθάλασσα στην Ευρώπη. Η σημερινή της δυναμικότητα είναι 200 αγκυροβόλια και 230 θέσεις στην ξηρά.